制备氧杂螺[2，5]辛烷衍生物的方法

申请公布号：

CN1024193C

申请号：

CN89106387.0

申请日期：

1989.08.11

申请公布日期：

1994.04.13

申请人：

藤译药品工业株式会社

发明人：

奥照夫;笠原千义;大川武彦;桥本真志

分类号：

C07D303/16;C07D405/12;A61K31/335

主分类号：

C07D303/16

代理机构：

中国专利代理(香港)有限公司

代理人：

王景朝;林玉贞

地址：

日本大阪府大阪市

摘要：

本发明涉及式(I)所示的新氧杂螺[2.5]辛烷衍生物或其盐、它们的制备方法及含有这些化合物的药物组合物。式(I)中R1、R2及R3如说明书中所定义。

主权项：

1、一种制备具有下式的氧杂螺(2.5)辛烷衍生物的方法：<img file="891063870_IMG2.GIF" wi="567" he="333" />其中R¹为氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；N-[杂环羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；环(低级)烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；卤代芳基氨基甲酰基；被保护的氨基甲酰基；低级烷硫基氨基甲酰基；杂环氨基甲酰基；芳(低级)链烯酰基；低级烷氧羰基；杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；低级烷基；羧基(低级)烷基；被保护的羧基(低级)烷基；可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；杂环(低级)烷基；低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基；羟基(低级)链烯酰基；酰氧基(低级)链烯酰基；或二酰氧基(低级)链烯酰基；R²为低级烷氧基；<img file="891063870_IMG3.GIF" wi="800" he="279" />其中R⁶为被保护羧基；<img file="891063870_IMG4.GIF" wi="573" he="200" />其中R⁶为被保护羧基；<img file="891063870_IMG5.GIF" wi="660" he="420" />其中R⁷为被保护羧基(低级)烷基或可带有卤素的芳(低级)烷基；或<img file="891063870_IMG6.GIF" wi="800" he="251" />该方法包括：(a)使具有下式的化合物<img file="891063870_IMG7.GIF" wi="800" he="264" />与具有下式的化合物或其活化衍生物反应，<chemistry num="001"><chem file="89106387_cml002.xml" /></chemistry>得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG8.GIF" wi="610" he="230" />(b)使具有下式的化合物<img file="891063870_IMG9.GIF" wi="590" he="235" />与具有下式的化合物反应，<chemistry num="002"><chem file="89106387_cml003.xml" /></chemistry>得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG10.GIF" wi="640" he="245" />(c)使具有下式的化合物进行氨基甲酰基保护基脱除反应，<img file="891063870_IMG11.GIF" wi="625" he="240" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG12.GIF" wi="650" he="270" />(d)使具有下式的化合物进行羧基保护基脱除反应，<img file="891063870_IMG13.GIF" wi="605" he="265" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG14.GIF" wi="600" he="280" />(e)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物与胺反应，<img file="891063870_IMG15.GIF" wi="575" he="265" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG16.GIF" wi="715" he="275" />(f)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物与胺反应，<img file="891063870_IMG17.GIF" wi="560" he="255" />得到具有下式的化合物，<img file="891063870_IMG18.GIF" wi="595" he="225" />(g)使具有下式的化合物进行臭氧分解，<img file="891063870_IMG19.GIF" wi="605" he="240" />然后还原所生成的化合物，得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG20.GIF" wi="560" he="240" />(h)使具有下式的化合物进行臭氧分解，<img file="891063870_IMG21.GIF" wi="660" he="233" />然后用二甲硫处理所生成的化合物，再使所生成的化合物与具有下式的化合物反应，<chemistry num="003"><chem file="89106387_cml004.xml" /></chemistry>得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG22.GIF" wi="580" he="240" />(i)氧化具有下式的化合物，<img file="891063870_IMG23.GIF" wi="593" he="253" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG24.GIF" wi="673" he="253" />(j)使具有下式的化合物进行催化还原，<img file="891063870_IMG25.GIF" wi="660" he="247" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG26.GIF" wi="647" he="267" />(k)还原具有下式的化合物，<img file="891063870_IMG27.GIF" wi="567" he="233" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG28.GIF" wi="607" he="253" />(l)使具有下式的化合物与烷化剂反应，<img file="891063870_IMG29.GIF" wi="653" he="260" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG30.GIF" wi="593" he="227" />(m)使具有下式的化合物与酰化剂反应，<img file="891063870_IMG31.GIF" wi="627" he="240" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG32.GIF" wi="713" he="260" />(n)使具有下式的化合物或其盐与酰化剂反应，<img file="891063870_IMG33.GIF" wi="633" he="287" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG34.GIF" wi="693" he="267" />(o)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物与低级烷基胺或其盐反应，<img file="891063870_IMG35.GIF" wi="600" he="253" />得到具有下式的化合物；<img file="891063870_IMG36.GIF" wi="733" he="273" />其中R¹、R²和R³分别如上所限定，R¹_a为氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、二(低级)烷基氨基甲酰基、N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基、N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基、N-[杂环羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基、羟基链烯酰基、酰氧基链烯酰基、二酰氧基链烯酰基、环(低级)烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、卤代芳基氨基甲酰基、被保护的氨基甲酰基、低级烷硫基氨基甲酰基、杂环氨基甲酰基、芳(低级)链烯酰基、低级烷氧羰基、杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；R¹_b为低级烷基；羟基(低级)烷基；被保护的羟基(低级)烷基；可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；或杂环(低级)烷基；R¹_c为被保护的氨基甲酰基；R¹_d为被保护的羟基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基；R¹_e为羧基(低级)烷基；X为酸残基；R¹_f为低级烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；环(低级)烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；卤代芳基氨基甲酰基；被保护的氨基甲酰基；吗啉代羰基；吗啉代氨基甲酰基；硫代吗啉-4-基羰基；哌啶子基羰基；哌啶子基氨基甲酰基；羟基哌啶子基羰基；低级烷基哌啶子基羰基；2-氧吡咯烷-1-基(低级)烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基；低级烷氧基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基；哌嗪-1-基羰基；或低级烷氧羰基哌嗪-1-基羰基；R⁴为羟基羰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；或羟基羰氧基哌啶子基羰基；R¹_g为低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；N-[硫代吗啉-4-基羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；N-[吗啉代羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；或低级烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基；<img file="891063870_IMG37.GIF" wi="800" he="557" />其中R⁶为被保护羧基；R⁵为芳基；R¹_h为硫代吗啉-4-基羰基或<img file="891063870_IMG38.GIF" wi="607" he="173" />R¹_i为1-氧硫代吗啉-4-基羰基；1，1-二氧硫代吗啉-4-基羰基或-COCH=CHCHO，<img file="891063870_IMG39.GIF" wi="800" he="202" />其中R⁶同如上所限定；<img file="891063870_IMG40.GIF" wi="800" he="368" />其中R⁶同如上所限定；<img file="891063870_IMG41.GIF" wi="620" he="227" />其中R⁷为被保护的羧基(低级)烷基；或可带有卤素的芳(低级)烷基；<img file="891063870_IMG42.GIF" wi="760" he="220" />其中R⁸为酰基；R¹_j为-CON NH<img file="891063870_IMG43.GIF" wi="575" he="185" />COCH=CHCH₂OHR¹_k为-COH NR⁸其中R⁸为酰基；<img file="891063870_IMG44.GIF" wi="450" he="185" />其中R⁸为酰基；或-COCH=CHCH₂OR⁸其中R⁸为酰基；R¹_l为羧基(低级)烷基；R¹_m为低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基。